“El virus del Zika provoca daños cerebrales nunca vistos”

El virus del Zika, descubierto en 1947, ha pasado sin transición del estatus de curiosidad virológica relativamente inofensiva, a convertirse en la última plaga sanitaria, tras registrarse una dramática ola de microcefalias en Brasil. Los niños que la padecen presentan malformaciones congénitas tienen la cabeza más pequeña de lo normal y atrofia cerebral. Estas microcefalias pueden ocasionarlas diferentes factores y su existencia no supone en sí mismo una novedad.

Sin embargo, la alerta en Brasil la desencadenó un hecho atípico: el aumento repentino y muy importante del número de casos de microcefalia –incluidos los casos particularmente graves– que se detectó en agosto de 2015 en varios Estados del noreste del país, aproximadamente un año después de la supuesta llegada del virus Zika al país.

El 1 de febrero de 2016, la Organización Mundial de la Salud declaró la epidemia de Zika de “emergencia de sanidad pública de alcance mundial”, principalmente por la “fuerte sospecha” de relación causal entre el virus y las microcefalias. Esta relación todavía no se ha demostrado, en el sentido estricto. Inicialmente, a numerosos especialistas les pareció una relación improbable, ya que no habían visto nunca patologías graves asociadas al zika. De este modo, pediatras y neurólogos brasileños, que sospecharon del virus en septiembre de 2015, se dieron de bruces con el escepticismo de sus colegas.

La doctora Adriana Melo, especialista en medicina fetal en el Instituto de investigación IPESQ, en el Estado de Paraíba, ha sido la primera en demostrar que el zika podía atravesar la barrera de la placenta, lo que ha supuesto todo un hito a la hora de relacionar el virus con la ola de malformaciones del cerebro registrada en Brasil. Otro argumento desarrollado por Adriana Melo y sus colegas brasileños es el aspecto particular, inédito, de los muy importantes daños cerebrales que describen: se trata de “algo completamente nuevo, nunca antes hallado en enfermedades descritas hasta la fecha”, afirma Melo.

Otros virus pueden llegar hasta la placenta y causar malformaciones cerebrales en el feto, sobre todo los virus de la rubeola y de la toxoplasmosis, pero no se había visto nada semejante con el zika, que hasta 2013 no había contagiado nunca a nadie. Este virus, transmitido por mosquitos de la misma familia de los mosquitos que contagian el dengue y el chicunguña, fue descubierto en 1947 en un “mono centinela” encerrado en una jaula en la selva de Uganda. Endémico en numerosos países de África y de Asia, durante casi 60 años no había provocado ningún síntoma en humanos. En 2007, se detectó una primera epidemia, aparentemente no grave, en la isla micronesia de Yap. No hubo fallecidos ni hospitalización de los afectados.

En los años 2013-2014, se desarrolló una epidemia mayor en la Polinesia Francesa. En ese caso, en la mayoría de los pacientes identificados, los síntomas que presentaban eran moderados: fiebre, erupciones, dolores de cabezas, dolores en las articulaciones (mucho menos incapacitantes que los dolores del chikunguña). Pero también se registraron una cuarentena de casos de síndrome de Guillain-Barré potencialmente asociados al virus. Se trata de una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso periférico que causa debilidad en los miembros, a veces parálisis, en general reversible. La posible vinculación entre el zika y el síndrome de Guillan-Barré llevó a un equipo de médicos e investigadores franceses a publicar un artículo en marzo de 1994. Es la primera publicación en la que se sugiere que el virus puede desencadenar complicaciones no benignas y que tiene vinculaciones con el sistema nervioso. 

En ese momento, los médicos de la Polinesia Francesa no detectaron casos de microcefalia susceptibles de ser vinculados con la epidemia. Por el contrario, sí constataron la rápida propagación del virus en la zona del Pacífico. El doctor Didier Muso, del Instituto Louis-Malardé, y sus colegas pronosticaron su propagación más allá de esa zona. 

Semanas después de la celebración de la final de la Copa del Mundo de fútbol, disputada en junio-julio de 2014 en Brasil, médicos de Natal (Estado de Rio Grande do Norte), que había acogido algunos partidos, atendieron a numerosos pacientes aquejados por los mismos síntomas, lo que hizo pensar en una forma menos virulenta del dengue. No se trataba de nada muy grave, pero no se entendía cuál era el origen de esta epidemia. No fue hasta la primavera de 2015 cuando se identificó al culpable: el zika.

Presente en el continente americano desde el verano de 2014, se dedujo que se llevó a la zona del Pacífico durante la Copa del Mundo. Didier Musso propone una hipótesis alternativa: el zika pudo haber sido transportado en agosto de 2014. Y lo que es más, un estudio francés demostró que el virus detectado en Brasil estaba genéticamente muy próximo al presente en la Polinesia y en la zona del Pacífico.

Con independencia de cuál sea su procedencia exacta, el zika ha provocado una epidemia a gran escala en Brasil y en 28 países o territorios, la mayoría del continente americano, por dos razones: las poblaciones de estas regiones no habían estado nunca expuestas a este virus y no existía inmunidad contra él y los mosquitos del tipo Aedes, que transmiten el zika, pero también el chikunguña, el dengue o la fiebre amarilla, son ubicuos en estas regiones. Se reproducen y proliferan en aguas estancas y son prácticamente imposibles de erradicar, sobre todo en las zonas más pobres e insalubres.

Los casos se han multiplicado a gran velocidad, sin que se pueda estimar con precisión el número de personas infectadas, dado que la mayoría no presenta síntomas o son muy leves para requerir atención médica. La OMS estima que, en los próximos 12 meses, habrá entre tres y cuatro millones de infectados de zika (The Lancet).

El gran número de infectados es muy elevado y entre ellos abundan las mujeres embarazadas, que a menudo ni siquiera son conscientes de haberse visto alcanzadas por el virus. En agosto de 2015, médicos de Recife (Estado de Pernambuco), al noreste de Brasil, comenzaron a detectar formas graves y bastante atípicas de microcefalia. El número de casos aumentó rápidamente. En Pernambuco es donde se produjeron más casos, pero el conjunto del país está afectado. En octubre de 2015, el ministro de Sanidad encargó a una epidemióloga, la doctora Celina Turchi, una investigación sobre la causa que provocaba esta ola la de microcefalias. Se analizaron, en vano, una serie de virus. Se sospechosa una hipotética vinculación con el zika, pero no lograba una confirmación.

El 11 de noviembre, el Ministerio brasileño de Sanidad decretaba una alerta de salud pública tras el aumento del número de recién nacidos con microcefalia en Pernambuco. El 17 de noviembre, se estudiaban 399 casos en siete Estados del noreste de Brasil, más de la mitad de ellos en Pernambuco. El mismo día, los análisis realizados en laboratorio de muestras de líquido amniótico tomadas en dos fetos estudiados por Adriana Melo confirmaban por vez primera que el virus zika podía transmitirse de una mujer embarazada a su bebé, a través de la placenta. Desde entonces, al menos otros dos equipos de investigadores han hallado la huella del zika en fetos con microcefalias.

A priori, puede llamar la atención que haya sido preciso esperar a que se produzca una epidemia en Brasil para activar la alerta. El 24 de noviembre de 2015, las autoridades sanitarias de ultramar hicieron constar una ola inhabitual de al menos 17 casos de malformaciones del sistema nervioso central en fetos y recién nacidos, que coincidían en el tiempo con la epidemia de zika. Esta alerta quedó plasmada en un informe del Centro Europeo de Prevención y de Control de Enfermedades (ECDC), difundido el 25 de noviembre, que ponía el acento en la relación potencial entre el zika y las microcefalias de Brasil.

Recientemente, la plausibilidad de esta relación se confirmó en Estados Unidos, una vez estudiado un caso de malformaciones en el bebé de una mujer embarazada y residente en Hawai, pero que había pasado en Brasil parte del embarazo. ¿Por qué no se señaló la relación Zika-microcefalia antes de que el virus entrase en el continente americano?

El doctor Denis Coulombier, del ECDC, apunta varias hipótesis: “En primer lugar, la cepa del virus asiático, presente en Polinesia y en América, difiere de la cepa africana, lo que puede explicar en parte por qué la asociación no se señaló en África. Por otro lado, en África y en Asia, se han producido episodios esporádicos, escalonados en el tiempo, y no explosivos como en el continente americano. Además, en las regiones donde el virus está presente desde hace cierto tiempo, una parte de la población está inmunizada y las tasas de ataque son relativamente bajas. Las mujeres en edad de procrear pueden haber sufrido ya la enfermedad, lo que les protege durante el embarazo. En poblaciones naïves o no inmunizadas, todos los grupos se ven contagiados y sobre todo las mujeres embarazadas, de ahí el aumento de casos en Brasil, lo que también se ha visto acentuado porque el virus se ha propagado por zonas urbanas relativamente pobladas donde los casos de malformaciones se han visto más concentrados en el espacio, lo que ha permitido que salte la alerta”.

Análisis

La doctora Andriana Melo es investigadora en el Instituto de Pesquisa Professor Joaquim Amorim, en Campina Grande, en el Estado de Paraíba, uno de los que comenzaron a detectar microcefalias muy graves susceptibles de tener relación con la epidemia de zika. Ha sido una de los primeros médicos en estudiar estos casos desconcertantes, ya que no guardan similitudes con las malformaciones cerebrales ya conocidas.

Pregunta: ¿Cuántos casos ha estudiado?

Respuesta: Soy especialista en medicina fetal, trabajo exclusivamente con fetos. A día de hoy, he estudiado 20 casos de microcefalia, vinculados con diferentes grados de daños cerebrales. Entre ellos, he identificado cinco fetos con microcefalia en los que hemos conseguido detectar el material genético del virus Zika en el líquido amniótico mediante la técnica PCR. También hemos encontrado el virus en la placenta y en la sangre del cordón umbilical de un bebé que murió horas después de su nacimiento.

Por otro lado investigadores del Estado de Pernambuco detectaron la presencia de zika en muestras de líquido amniótico e investigadores de Natal lo hallaron en la placenta y en el análisis de un aborto. El número de casos debería aumentar cuando dispongamos de un test serológico para evaluar la presencia de anticuerpos específicos vinculados con el zika.

P: En estos momentos, ¿se puede estar seguro de que existe una relación causal entre el virus Zika y estas malformaciones?

R: Para establecer la causalidad, no basta con constatar que mujeres a las que se les ha detectado la enfermedad han tenido bebés con malformaciones. Hay que estudiar a un conjunto de mujeres embarazadas infectadas por el virus, ver cuántos fetos desarrollan microcefalia y compararlo con lo que se observa en una población no afectada por el virus. Es el principio de estudios de cohorte caso-control, que se está llevando a cabo en varios centros de investigación de Brasil. El problema es que estos estudios son largos y costosos.

En esta fase, hay una fuerte probabilidad de relación causal, habida cuenta de la descripción precisa de los casos. La estructura de los daños cerebrales asociados a la microcefalia, descrita por varios especialistas de Brasil, es algo completamente nuevo, nunca antes hallado en enfermedades descritas hasta la fecha. Por esta razón, en noviembre de 2015, decidí tomar muestras de líquido amniótico. En esa época, sabía que tenía algo nuevo y que el líquido amniótico podría darnos pistas. Cuando una madre está infectada, el agente infeccioso puede franquear la barrera de la placenta y alcanzar el feto. Una vez enfermo, el feto elimina al agente en la orina, principal constituyente del líquido amniótico.

Siguiendo esta lógica, recogí muestras y pedí a un laboratorio de la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz) que buscase en esas muestras el virus del Zika así como otros agentes infecciosos. Encontramos material genético de Zika en dos muestras. Era la primera vez que se detectaba el virus en el líquido amniótico [el estudio se publicó en enero de 2016 en Ultrasound in Obstetrics and Gynecology]. Pero no era más que el principio.

P: Sin embargo, algunos expertos cuestionan aún la vinculación entre estas malformaciones y el virus Zika. Un informe reciente de la red Latin American Network of Congenital Malformations concluye que la mayoría de los casos pueden ser debidos a sesgos de observación y a un sobrediagnóstico a raíz de decretarse la alerta. ¿Qué le parece?informe reciente

R: Quizás el hecho de que este grupo no estuviese presente en las zonas más afectadas le haga difícil aceptar la situación. Otro aspecto que, para mí tanto como para otros colegas, ha hecho la investigación difícil es el empleo del término de microcefalia. Es un término demasiado general que abarca una gran heterogeneidad y de patologías; además, siempre se registra un cierto numero de microcefalias en una población. Quizás la denominación más correcta sería la de “daño cerebral o problema congénito vinculado al Zika”, cuya característica principal es la microcefalia.

Para cualquiera que examine el feto o a los recién nacidos afectados, está claro que se trata de algo nuevo, algo nunca visto. En las microcefalias habituales causadas por agentes infecciosos, se observan destrucciones celulares y de algunas estructuras cuya formación se ha detenido, como si el desarrollo del cerebro se hubiese bloqueado.

Desde los primeros casos que he estudiado nunca he tenido la menor duda del carácter inédito y específico de esta patología, no porque exista microcefalia, sino principalmente a causa del aspecto hipoplásico –insuficientemente desarrollado– del cerebelo, asociado a una calcificación del tejido cerebral, con un cerebro sin ranuras, casi liso (esta combinación de trazos patológicos es infrecuente y no se parece a lo que se conoce de otros virus).

En algunos casos, se observa también ventriculomegalía –dilatación de los ventrículos del cerebro– con un aumento del volumen de líquido cefaloraquídeo. Si es pronunciado, puede enmascarar la microcefalia: una cabeza que era inicialmente demasiado pequeña, debido a una atropia cerebral, en el nacimiento puede presentar una medida casi normal, mientras que el niño tiene un cerebro muy poco desarrollado.

En mi ciudad, en Campina Grande, además de estos casos con hipoplasia del cerebelo, ventriculomegalía y calcificaciones, he estudiado casos aún más graves en los que el bebé padece artrogriposis, agarrotamiento articular vinculado a las lesiones cerebrales. En los seis casos de este tipo que he estudiado, cuatro recién nacidos murieron inmediatamente, uno sobrevivió pero su artrogriposis estaba limitada a los dedos de los pies, el sexto diagnosticado en el útero estaba aún en gestació. Estas observaciones evidencian que el zika tiene un fuerte neurotropismo, dicho de otro modo, presenta una fuerte capacidad de infectar a las células nerviosas, que son sus objetivos preferenciales.

P: En la Polinesia francesa se han detectado casos de microcefalia que pueden estar relacionados con el zika. ¿Conoce esos casos? ¿Son tan graves como los que ha estudiado?

R: No sé si los casos de la Polinesia francesa son tan graves. No podemos comparar el grado de gravedad de las lesiones entre ambos países porque no tenemos acceso a los informes de evaluación de la Polinesia. Lo que puedo decir es que el hecho de que al principio, la epidemia de zika en la Polinesia Francesa no vinculase con casos de microcefalia ha complicado la labor. En Brasil, ha sido difícil convencer a la población y a las autoridades de la existencia de esta relación, ya que no se había visto en la Polinesia. En lo que a mí respecta, alerte desde el primer momento de que por el hecho de que no se hubiese informado de ningún caso no cabía inferir que dichos casos no existiesen. Para mí, esto demostraba sólo que las microcefalias no eran bastante numerosas como para captar la atención. Y es lo que pasó, los 17 casos polinesios se “diluyeron”, sin alertar a los investigadores ni a las autoridades.

En Brasil, la población de la región metropolitana de Recife, de casi 4 millones de habitantes, 15 veces la población de la Polinesia Francesa, el número de asuntos presentados ha sido muy superior y se han producido bastantes casos como para atraer rápidamente la atención. En unos dos meses, se han detectado una ola de casi 60 microcefalias.

P: En su opinión, ¿ha habido reticencia por parte de las autoridades sanitarias a la hora de reconocer el papel del zika? ¿o sucede simple y llanamente que esta relación es difícil de demostrar?

El zika no es sencillo de estudiar. Las mujeres embarazadas que están infectadas por el virus no van al hospital o al médico porque los síntomas que presentan suelen ser leves en general y el virus desaparece rápidamente de la circulación sanguínea, lo que complica su detección. A día de hoy, no disponemos de un test serológico específico que sea eficaz a gran escala, lo que hace difícil evaluar el número real de personas infectadas. Por tanto, no es fácil probar la relación entre el zika y las microcefalias.

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Traducción: Mariola Moreno

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