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Cloroquina, un tratamiento contra el Covid-19 que suscita esperanza y controversia

Una científica brasileña trabaja en el laboratorio de Inmunología del Instituto del Corazón de la Facultad de Medicina de la Universidad de Sao Paulo.

Rouguyata Sall (Medipart)

Desde que fue anunciada oficialmente por las autoridades chinas a primeros de enero, la epidemia del Covid-19 provocada por el virus SARS-CoV-2 no para de propagarse. Se cuentan hoy más de 409.000 casos y 18.000 muertos en 169 países. Los investigadores se movilizan para buscar una vacuna y, a más corto plazo, un tratamiento. “La ciencia puede terminar haciendo promesas demasiado ambiciosas sobre lo que puede ofrecer en respuesta al Covid-19”. Con esa frase expresa su preocupación en su editorial del 23 de marzo Holden Thorp, redactor jefe de la prestigiosa revista Science, en relación a las falsas esperanzas que pueden crear los investigadores, y también algunos medicamentos, corriendo el riesgo de una ruptura de stock para los que los necesitan.

Porque con la urgencia epidémica, a menudo se empieza por la estrategia del reposicionamiento de medicamentos que han sido probados ya en otras patologías, como la cloroquina, de la que se habla mucho en China y en EEUU, y también en Francia tras los anuncios del profesor Didier Raoult, director del IHU (Instituto-Hospital Universitario) de Marsella y miembro del comité científico Covid-19, comité del que se ha retirado el pasado martes.

La cloroquina ha sido probada como tratamiento preventivo y curativo contra el paludismo. En uso desde los años 70, actualmente es ineficaz en algunas regiones del mundo a causa de la resistencia del parásito. En la actualidad se utiliza también para el tratamiento de enfermedades autoinmunes (disfunción del sistema inmunitario) como la poliartritis reumatoide o el lupus, y como preventivo para las alergias al sol (lucitis).

Al principio, esta molécula no figuraba entre las recomendaciones de tratamientos prioritarios de la OMS, ni del ensayo clínico nacional Discovery en Francia por sus efectos secundarios (contraindicada en casos de embarazo y lactancia) y por sus potenciales interacciones medicamentosas para los pacientes en reanimación.

La cloroquina es conocida como un antiviral de amplio espectro que puede impedir que el ciclo viral se desarrolle normalmente al modificar el pH. Ya ha sido probada en laboratorio y parece eficaz in vitro, bloqueando la infección por diferentes virus como el del chikungunya, el dengue y la gripe. Pero sin éxito in vivo, en animales y en los ensayos clínicos en humanos.

¿Qué ocurre con los coronavirus previos, SARS-CoV y MERS-CoV? Siempre in vitro, la actividad antiviral de la cloroquina ha funcionado en el SARS-CoV, responsable de la epidemia de MERS que azotó Oriente-Medio a partir de 2012. Pero su efecto antiviral sólo ha sido confirmado en laboratorio, en una línea celular modelo, sin que se sepa en qué medida podría funcionar en células del epitelio respiratorio o in vivo.

El 4 de febrero, casi un mes después de la declaración oficial de la epidemia, investigadores chinos publicaron una carta en la revista Cell Research, donde afirman que la cloroquina y el remdesivir, otro antiviral, inhiben eficazmente el nuevo coronavirus SARS-CoV-2, siempre in vitro.

Estos investigadores llegan a la conclusión de que la cloroquina (también el remdesivir) debería ser probada en enfermos afectados por el Covid-19, especialmente porque se distribuye por todo el cuerpo, incluidos los pulmones, sin olvidar el nervio de la guerra, su bajo coste.

Inmediatamente se pusieron en marcha varios ensayos clínicos en China para probar la eficacia en enfermos de la cloroquina y de la hidroxicloroquina. El 19 de febrero apareció una carta en prepublicación en BioScience Trends. El equipo de Jianjun Gao afirma que los resultados en más de cien pacientes muestran que la cloroquina inhibe el agravamiento de la neumonía. Pero no se sabe nada más. No hay cifras sobre las moléculas o el protocolo.

Incluso la OMS sigue esperando los resultados. En el acta de una reunión de consulta de expertos organizada el 13 de marzo para tomar una decisión sobre la cloroquina, la OMS dice que está colaborando con China pero que no ha sido compartido ningún dato sobre esos estudios. Ese día, la OMS revisó su decisión del 27 de enero según la cual “no había pruebas suficientes para fomentar la investigación sobre la cloroquina”. La cloroquina no estaba en la lista de tratamientos prioritarios a probar contra el Covid-19. Fue añadida a causa del entusiasmo de varios países, entre ellos Francia tras los anuncios del profesor Raoult.

Hace justo un mes, el 25 de febrero, el profesor Raoult sorprendía a la opinión pública y a la comunidad científica con un video titulado Coronavirus: ¡final de partido! y, poco más tarde, con un “Coronavirus: ¿hacia una salida de la crisis?”, en el que celebra los resultados de los investigadores chinos ya citados.

Unos días más tarde, el 4 de marzo, su equipo publicaba en el International Journal of Antimicrobial Agents, un artículo que describe la cloroquina y la hidroxicloroquina como “armas disponibles para combatir al Covid-19”. En él los autores explican por qué estos productos son su primera opción para el tratamiento contra el virus y vuelven a abordar los resultados in vitro de los investigadores chinos y los de los primeros ensayos clínicos. Justifican también esa elección por su conocimiento de la eficacia de la hidroxicloroquina, que utilizan desde hace treinta años para tratar a pacientes afectados por infecciones bacterianas como la fiebre Q y la enfermedad de Whipple.

El 5 de marzo, su propuesta de ensayo clínico fue validada por la Agencia Nacional de Seguridad y del Medicamento y el 6 de marzo por el comité de protección de personas de la ARS (Agencia Regional de Salud) de Ile-de-France. El ensayo comienza entonces con el Plaquenil, la hidroxicloroquina comercializada por Sanofi, que ha propuesto ofrecer un millón de dosis para tratar a unos 300.000 pacientes, tras el anuncio de resultados del equipo del IHU del 15 de marzo.

La hidroxicloroquina es un derivado de la cloroquina. Estas dos moléculas tienen el mismo modo de acción pero la hidroxicloroquina tiene un perfil de seguridad más favorable: la dosis eficaz está más lejos de la dosis tóxica que en el caso de la cloroquina. Además, se muestra más eficaz para bloquear al virus SARS-CoV-2 in vitro.

El ensayo realizado por el equipo del profesor Raoult es “abierto” y “no aleatorio”: los médicos saben quién está tratado o no y la asignación del tratamiento no se hace de forma aleatoria, como en los ensayos clínicos estándar. Dieciséis pacientes sirven de control en Marsella, en Niza y en otros centros hospitalarios del Sureste.

De veintiséis pacientes que han sido tratados con hidroxicloroquina, sólo ha dado resultados en veinte de ellos. Tres han sido transferidos a cuidados intensivos, uno ha muerto, a otro le han suspendido el tratamiento por náuseas y otro más ha sido dado de alta. Este último tal vez no había sido infectado por el Covid-19 ya que no se le detectó el virus.

El hecho de que los resultados de estos seis pacientes no sean tomados en consideración ha creado un revuelo en la comunidad científica y médica. Para Karine Lacombe, jefa del servicio de enfermedades infecciosas y tropicales del hospital Saint-Antoine, en París, es un gran error, “cuando un paciente pasa a reanimación o muere, estamos obligados a decir que el tratamiento ha fracasado”. La infeccióloga añade que “en lugar de decir que no han tolerado el tratamiento, se les quita del análisis. No se puede hacer eso”.

Los veinte enfermos que quedan en el estudio han recibido todos hidroxicloroquina, 200 mg tres veces al día durante diez días. De ellos, a seis les han suministrado también un antibiótico, la azitromiticina, para prevenir riesgos de sobreinfección bacteriana. Al sexto día, 14 de los 20 enfermos “están curados del virus”, un 70% contra el 12,5% en el grupo de control (2 de 16). Y el 100% de los enfermos que han recibido la combinación hidroxicloroquina-azitromicina se han curado del virus (6 de los 6), contra el 57,1% de los que han recibido solo la hidroxicloroquina (8 de 14) y el 12,5% en el grupo de control (2 de 16).

En la parte de debate del artículo, el lugar adecuado para ello, los autores reconocen que su estudio incluye ciertas limitaciones, “entre ellas una muestra pequeña, un seguimiento limitado de los resultados a largo plazo y el abandono de seis pacientes del estudio, pero en el contexto actual, pensamos que nuestros resultados deberían ser comunicados a la comunidad científica”.

Los resultados sí, pero no los datos en bruto. El epidemiólogo Philippe Ravaud, director del Centro de Investigación de Epidemiología y Estadística (Cress), los ha pedido pero a día de hoy no los ha recibido. Preguntado por Mediapart, él reprocha al profesor Raoult no compartir sus datos: “En ninguna parte del mundo se puede aceptar que datos de esa importancia no sean compartidos” indica el epidemiólogo. “La base de la confianza científica es que los datos producidos por un equipo puedan ser replicados por otros equipos, en particular rehaciendo el análisis”.

Didier Raoult es una eminencia en la escena científica internacional, lo que no impide que varias voces se alcen contra su comunicación y su protocolo, entre ellas Pubpeer, un foro que permite a los investigadores comentar las publicaciones científicas. La epidemióloga y bioestadística Dominique Costagliola, encargada por el consejo científico Covid-19 para examinar minuciosamente este ensayo, también es muy crítica: “Este estudio ha sido llevado, descrito y analizado de forma poco rigurosa, con imprecisiones y ambigüedades. En este contexto, es pues imposible interpretar el efecto descrito como atribuible al tratamiento con hidroxicloroquina”, escribe en Le Monde del 24 de marzo.

Los resultados del ensayo clínico nacional, Discovery, se esperan con impaciencia. La hidroxicloroquina, en un principio excluída, es ahora el quinto brazo de intervención de este ensayo realizado en 3.200 enfermos en estado grave en Europa, de los que 800 son franceses.

Este ensayo comenzó el domingo 22 de marzo en el hospital Bichat de París y en el CHU de Lyon. Aquí también se trata de una estrategia de reposicionamiento de medicamentos. El primer grupo va a recibir una atención estándar y a servir de control. Los pacientes del segundo grupo va a estar sometidos al remdesivir, un antiviral inicialmente utilizado contra el virus Ebola. En el tercer grupo se probará una combinación de lopinavir y ritonavir, utilizados contra el VIH. Esta combinación servirá también para el cuarto grupo, asociada al interferon beta que se utiliza con los pacientes afectados por la esclerosis en placa. Y en el quinto grupo, solo la hidroxicloroquina.

Además de en el ensayo clínico de Didier Raoult, la hidroxicloroquina ha sido ya probada en algunos hospitales en Francia, tanto en Lille como en hospital de la Pitié-Salprêtrière de París desde mediados de marzo, antes de que apareciera el ensayo de Discovery. Preguntado por Mediapart, Alexandre Bleibtreu, infecciólogo en la Pitié, explica que su servicio ha utilizado finalmente la hidroxicloroquina en un centenar de enfermos a pesar de que él había denunciado antes el estudio del IHU de Marsella. “Lo probamos porque nos han llegado nuevas informaciones. Con el aumento del número de casos y con muertos todos los días, no había que quedarse con los brazos cruzados”, precisa el internista Alexandre Bleibtreu.

Su servicio había tratado en vano la combinación lopinavir-ritonavir. “También hay por momentos una forma de pragmatismo y de empatía con nuestros pacientes. Tratamos de elegir las estrategias que nos parezcan (…) próximas al equilibrio beneficio-riesgo más favorable a nuestros enfermos”. Se están analizando los resultados de este estudio compasional (no como ensayo clínico), que deberían estar disponibles en pocos días, tal vez cuando otros pacientes del servicio puedan unirse al ensayo Discovery.

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Traducción de Miguel López.

Texto original en francés.

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